去年，美格基因科學顧問、華南師范大學生命科學學院王璋研究員及其研究團隊利用多組學meta分析揭示慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者呼吸道微生物群落的功能特征，近日，王璋研究員團隊在慢性阻塞性肺病與微生物群落關系研究上又有新進展，研究結果刊登在American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine期刊上，研究探究了COPD炎癥內型與呼吸道微生物組的關系，并首次提出COPD“炎癥—微生物組”聯合分型的策略，為疾病精準分型與治療提供新的思路。美格基因公眾號后臺回復1129，即可下載本文原文~
慢性阻塞性肺疾?。–OPD）炎癥內型與呼吸道微生物組的關系：多隊列縱向研究
Inflammatory Endotype–associated Airway Microbiome in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Clinical Stability and Exacerbations: A Multicohort Longitudinal Analysis
作者：Zhang Wang, Nicholas Locantore, Koirobi Haldar, Mohammadali Yavari Ramsheh, Augusta S. Beech, Wei Ma, James R. Brown, Ruth Tal-Singer, Michael R. Barer, Mona Bafadhel, Gavin C. Donaldson,Jadwiga A. Wedzicha, Dave Singh, Tom M. A. Wilkinson, Bruce E. Miller, and Christopher E. Brightling
The First author and Corresponding author: Dr. Zhang Wang
期刊：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
時間：2021.6.15
影響因子：21.405
文章摘要
了解呼吸道微生物組在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）炎癥內型中的作用可有助于開發基于微生物組的診斷與治療方法，研究團隊對在英國四個地點招募的510位COPD患者的1,706份痰液樣本進行綜合分析。分析結果發現嗜中性粒細胞COPD患者呼吸道中存在兩種主要類型的微生物群落組成，其不同之處在嗜血桿菌屬的比例、炎癥因子、病情時空動態性及其與嗜酸粒細胞炎癥的互換性，表明需要針對各自類型的患者采取不同的治療方案。同時，論文發現部分特定非優勢的微生物分類單元與嗜酸性粒細胞的時空變化相關，因此監控這些微生物組學特征可反映患者嗜酸性粒細胞炎癥水平的變化情況，表明使用微生物組生物標志物進行床旁診斷是可推行的。
主要內容
1.嗜中性粒細胞COPD在呼吸道生態的異質性
本研究中將1,366個樣本分為嗜中性粒細胞組（N=551）、嗜酸性粒細胞組（N=189）、混合組（N=187）和寡粒細胞組（N=302）（圖1.A），對以上數據集進行α多樣性分析，發現嗜中性粒細胞組與其余三組相比香農指數顯著降低，但該組中的香農指數值范圍很廣（圖1.B），同時β多樣性分析也顯示嗜中性粒細胞組有較大的質心偏移（圖1.C）。而在分析病情穩定期和病情急性加重期樣本中也觀察到類似的情況，說明嗜中性粒細胞炎癥優勢患者的氣道微生物組成存在異質性模式。
另一方面比較了不同炎癥內型的氣道微生物群落，發現嗜酸性粒細胞組、混合組和寡粒細胞組中的大部分樣本的微生物群落組成平衡（77.1-83.5%，圖2.A），相比之下嗜中性粒細胞組中56.8%的樣本具有組成平衡的微生物群落，有27.8%的樣本中嗜血桿菌屬占據主導優勢（圖2.A）。在病情穩定期和急性加重期的樣本中，炎癥內型的群落分布總體一致，但病情急性加重期的樣本中微生物組成平衡的比例相對較低。因此可總結，嗜中性粒細胞優勢的COPD存在兩種主要的氣道微生態類型，其區別在于嗜血桿菌屬是否占據主導地位。
圖1 嗜中性粒細胞(Neutro)和嗜酸性粒細胞(Eosino)優勢的慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的呼吸道微生物組比較
圖2 嗜中性粒細胞優勢COPD氣道微生物群落組成的異質性
2. 嗜中性粒細胞優勢慢阻肺基于氣道微生物組分類的兩大亞群具有不同炎癥介質譜與時空動態性
研究進一步發現，嗜中性粒細胞優勢COPD基于氣道微生物組分類得到的兩大亞組的氣道炎癥介質譜具有顯著差異：嗜血桿菌優勢亞組中TNFa及IL-1b高表達，提示Th1型炎癥占主要優勢。而平衡微生物亞群中IL-17A及SAA高表達，表明其Th17型炎癥更為顯著（圖2）。同時發現兩大亞組具有不同的時間動態性：嗜血桿菌優勢亞群在疾病發展中高度穩定，而平衡微生物亞群則具有時間動態性特征，并可同時與Th1與嗜酸性粒細胞炎癥（Th2）狀態發生互換。
3.患者的呼吸道微生物組與炎癥狀態的時空變化相關
目前已知嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞炎癥在同一患者不同時期是可互換的，為評估呼吸道微生物組是否隨著患者炎癥狀態變化而變化，特地設置了變化點檢測分析，發現莫拉氏菌和放線桿菌的時間軌跡與急性加重的發生有關（圖3.E）。而分析炎癥穩定的患者的呼吸道微生物組數據發現，嗜血桿菌與嗜酸性粒細胞轉換為嗜中性粒細胞相關，而彎曲桿屬則與嗜中性粒細胞轉換成嗜酸性粒細胞相關。
為進一步評估微生物組是否隨中性粒細胞和嗜酸性粒細胞炎癥的程度而變化，設計了計算微生物組的時間測量值與痰液嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞百分比之間的交叉協方差，發現彎曲桿菌屬與嗜酸性粒細胞增多交叉協方差最高。
圖3 特定非優勢微生物與嗜酸性粒細胞增多相關
4.炎癥亞型之間獨特的宿主-微生物組相互作用
為了評估炎癥亞型的微生物組群落結構進行了共生網絡分析。在嗜中性粒細胞嗜血桿菌組中，嗜血桿菌在網絡中是主要的樞紐節點，與35個菌屬存在密切關系。而在嗜中性粒細胞平衡組中，韋榮氏球菌具有最高的連通性，其次是沙雷氏菌和不動桿菌等。在嗜酸性粒細胞組的網絡特征是梭桿菌、顆粒狀桿菌和彎曲桿菌之間的相互關系顯著富集（圖4.A）。
同時對每個亞型組的微生物組群落結構和炎癥介質進行了全方位的相關性分析，在嗜中性粒細胞嗜血桿菌組中嗜血桿菌和莫拉氏菌與炎癥介質的相關性最高；在嗜中性粒細胞平衡組中，沙雷氏菌屬等與IL-17A等白介素存在多種相關性；在嗜酸性粒細胞炎癥亞組中，勞特羅普氏菌屬和彎曲桿菌屬與嗜酸細胞活化趨化因子-3等呈現正相關（圖4.B）。
圖4 炎癥亞型之間的獨特的宿主-微生物組的關系
結論與亮點
呼吸道微生物組可以將嗜中性粒細胞COPD分為不同的亞型（嗜血桿菌優勢亞群和平衡微生物亞群），這兩大亞群具有不同的炎癥蛋白表達譜、不同的時空穩定性、和不同的菌群-宿主互作關系，因此理應給予不同的治療方案。另外也發現呼吸道微生物組中部分物種在時間上的豐度變化與患者炎癥變異趨勢有關?；谝陨涎芯?，首次提出COPD“炎癥—微生物組”聯合分型的策略，為疾病精準分型與治療提供新的思路。
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